值得收藏！国内ADC药物主流靶点研发近况一览！
2024-01-31 22:33:44
抗体药物偶联物 (ADC) 被誉为肿瘤的“生物导弹”，由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。
ADC 类药物发挥抗肿瘤活性主要有两种途径：一是特异性 mAb 与靶向的细胞表面抗原结合，被肿瘤细胞内化并由内溶酶体系统处理，有效载荷释放至细胞质，最终经由细胞毒性通路诱导细胞凋亡；二是通过旁观者杀伤效应诱导肿瘤细胞死亡。
近年来，在国家支持性政策和广阔市场前景的驱动下，国内企业已在这一领域做了大量布局，临床管线百花齐放，火热程度不亚于PD-1单抗。2021年，中国第一款ADC药物维迪西妥单抗被中国药监部门批准上市。随着研发的推进，另有一批ADC在研药物进入临床中后期，有望在不久的将来迎来更多的国产药物上市。
安信证券近期发布的ADC行业报告显示，国内进行ADC布局的企业超过100家，其中有代表性的企业包括恒瑞医药、百利天恒、科伦博泰、迈威生物、荣昌生物、乐普生物、百奥泰、石药集团、信达生物、康宁杰瑞、君实生物、百济神州、康诺亚、浙江医药等。
国内药企通过自研、并购、或License in等模式布局ADC管线。如恒瑞医药、科伦博泰和华东医药等以及拥有自研类ADC技术平台Biotech，如荣昌生物和环码生物等。
表1：布局ADC药物的国内头部企业
图片来源：安信证券
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目前，国内市场已上市的ADC药物有6款，其中5款为进口药物，1款为自主研发药物。
这六款上市药物分别是2020年3月获批罗氏的恩美曲妥珠单抗、2020年5月获批的Seagen/武田的维布妥昔单抗、2021年6月获批荣昌生物的维迪西妥单抗、2021年12月获批辉瑞的奥加伊妥珠单抗、2022年11月份已获批的Immunomedics的戈沙妥珠单抗，以及2023年2月获批的第一三共（Daiichi Sankyo）/阿斯利康的德曲妥珠单抗。
治疗领域涉及血液肿瘤和实体瘤等多个治疗领域，主要用于晚期、复发/难治性及转移性肿瘤等。
表2：国内已上市ADC药物（截至2023年11月）
图片根据公开资料整理
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国内在研ADC药物
靶点分布
表3：国内ADC在研产品靶点分布
图片来源：中信建投证券
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在竞争激烈的ADC领域，赛道日渐拥挤，靶点布局同质化问题严重，有超60%的企业集中于HER2、Trop-2、Claudin 18.2三个靶点的开发，下文将对国内这三个靶点的在研药物进行梳理。
Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201）是继T-DM1之后的新一代ADC药王，DS-8201于2023年2月24日在国内正式获批，其在HER2+乳腺癌上的显著疗效对国内研发企业造成不小的冲击，但对HER2的研发大戏还未谢幕，中国拥有70%的HER2 ADC管线，全球HER2 ADC进一步的迭代有望在我国完成。
表4：HER2靶点ADC药物研发情况
图片来源：安信证券
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据不完全统计，目前国内围绕HER2 ADC开发的药物近30款，其中已上市的有3款：
1.恩美曲妥珠单抗（进口药，2020年3月获批）
罗氏王牌产品trastuzumab曲妥珠单抗开发，针对HER2靶点，偶联payload采用美登素类衍生物DM1，针对HER2阳性的乳腺癌。罗氏寄希望于它来持续稳固产品线在乳腺癌治疗市场的地位，在中国也是第一个申请并获批上市的ADC药物。
2.维迪西妥单抗（国产药，2021年6月获批）
荣昌生物的维迪西妥单抗是一款由国内自主研发的ADC药物，由具有更强HER2亲和力的抗HER2单克隆抗体与MMAE通过蛋白酶可切割连接子连接而成，有效载荷MMAE是一种合成抗肿瘤剂，能抑制有丝分裂并在细胞内释放后诱导细胞凋亡。
3.德曲妥珠单抗（进口药，2023年2月获批）
第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康联合开发的注射用德曲妥珠单抗(Trastuzumab deruxtecan)（优赫得®；英文商品名：Enhertu）于今年2月正式在中国获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
11月6日，CDE官网公示，德曲妥珠单抗新适应症拟纳入优先审评，单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。
BLA阶段的有1款：
科伦药业的Trastuzumab botidotin (A166) 是由科伦药业控股子公司科伦博泰利用OptiDC平台研发的HER2 ADC，通过稳定的蛋白酶可裂解缬氨酸瓜氨酸接头将具有抗 HER2 抗体位点特异性偶联到 Duo-5（抗微管剂）上，已证明其在 HER2 阳性乳腺癌患者中的安全性和有效性。
A166的新药上市申请于5月11日获得CDE受理，用于治疗既往经过二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。
Ⅲ期临床开发阶段有5款：
1.恒瑞医药瑞康曲妥珠单抗 (SHR-A1811)是一款恒瑞医药开发，由曲妥珠单抗、可裂解连接子以及拓扑异构酶抑制剂I组成的新型抗HER2 ADC类药物，抗体比率（DAR）为6，具有旁观者杀伤效应。
2.Trastuzumab vedotin（MRG002）是美雅珂生物研发的靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)，它是通过高效特异的抗原-抗体反应，携带抗肿瘤药物直达靶标，后经内吞作用进入细胞释放毒素杀死肿瘤细胞。MRG002在 HER2低表达的乳腺癌患者中显示出良好的疗效和良好的耐受性。进一步的评估正在进行中。
3.Legochembio （FS-1502）是由复星医药开发的靶向HER2的新一代ADC药物，通过可切割的β-葡萄糖醛酸酯linker与抗有丝分裂药物MMAF（monomethyl auristatin F）连接。在晚期HER2过表达的实体瘤中1期研究（NCT03944499）的剂量递增阶段，FS-1502表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性、安全性，眼、肺毒性发生率低，不良反应的严重程度较轻。
4.Ambrx lnc ARX788是浙江医药下属控股子公司新码生物研发的创新ADC药物。ARX788治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的随机、开放、对照、II/III期多中心临床研究已达期中分析界值，公司已向CDE提交沟通申请，提前终止ARX788-211研究并提交新药上市申请。
5.DP-303c是石药集团独家自主研发的首个ADC产品，拥有国际自主知识产权，获得FDA孤儿药认证。DP303c为一种新型位点特异性酶法偶联抗HER2抗体-MMAE衍生物偶联的ADC药物。临床前药效学研究显示，DP303c抗肿瘤活性优于或与恩美曲妥珠单抗(T-DM1)相当，目前已开展多项临床研究。
目前，国内在研的TROP2 ADC已超过10款，其中研发进度最快的是科伦博泰/默沙东的SKB264（III期临床）、恒瑞医药的SHR-A1921（II期临床）。另外，还有不少国产药企的同类产品进入临床阶段，相信在不久的将来会有更多靶向Trop2药物获批上市。
表5：Trop-2靶点ADC药物研发情况
图片来源：安信证券
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据不完全统计，国内有超过10款靶向Trop-2 ADC药物在研，其中已上市的有1款：
吉利德的Trodelvy（sacituzumab govitecan，戈沙妥珠单抗）是全球唯一上市的TROP2 ADC，适应症为尿路上皮癌、HR阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌，其中，仅三阴性乳腺癌一项适应症在国内获批，并已被纳入2023国家医保目录初审。
此外，Trodelvy还被开发用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、转移性小细胞肺癌（SCLC）、头颈癌和子宫内膜癌等。其中Trodelvy针对晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的3期临床试验TROPiCS-02，以及其联合PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）一线治疗转移性NSCLC的2期临床试验EVOKE-02于近期均取得积极结果。
Ⅲ期临床开发阶段有两款：
1. 科伦药业的SKB264由重组抗TROP-2人源化单抗、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂KL610023和含2-（甲基磺酰基）嘧啶接头的连接子偶联而成，曾被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗局部晚期或转移性TNBC和EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC。今年8月，科伦博泰宣布SKB264治疗既往经二线及以上标准治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性TNBC的3期临床试验达到主要研究终点，将有望成为国产首款TROP2 ADC；
2. 阿斯利康/第一三共的Dato-DXd（DS-1062）是采用DXd ADC技术开发的新一代ADC药物，通过一种4肽链接子将靶向肿瘤细胞表面特定抗原的人源化单克隆抗体，与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。
恒瑞医药的SHR-A1921、东曜药业的SN38、复旦张江的FDA018、百利药业的BL-M02D1等进入处于Ⅱ期试验；此外还有多个产品正处于Ⅰ期试验阶段。
目前全球范围内虽然没有Claudin 18.2 ADC药物上市，但是由于近年来，Claudin 18.2在原发性胃癌、胰腺癌、肺癌等多种实体瘤中呈现高表达，Claudin18.2 ADC不仅单药可带来较好的治疗效果，且具有探索联合用药的可能，未来的潜力毋庸置疑。
表6：Claudin 18.2 靶点ADC药物研发情况
图片来源：安信证券
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目前，国内有10余款Claudin 18.2 ADC进入临床阶段，处于临床II期的有两款：
1. 注射用RC118是荣昌生物自主研发的创新型抗体偶联药物（ADC），用于治疗Claudin 18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤患者。RC118于2022年12月8日获得FDA授予的两项孤儿药资格认定，适应症分别为胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌。
2. LM-302是康方生物与礼新医药共同推进的PD-1/VEGF双抗新药依沃西（AK112）联合Claudin18.2 ADC（LM-302）疗法，正处于临床II期。美国FDA于2021年认定并授予LM-302针对胰腺癌，胃癌及胃管交界部癌和胆管癌的三项孤儿药资格。
处于临床I期的药物有：
乐普生物与康诺亚生物的CMG-901、信达生物的IBI343、君实生物的JS107、科伦博泰的SKB-315、石药集团的SYSA1801等。
ADC赛道的竞争日趋白热化，靶点布局同质化问题严重。如何从内卷竞争中脱颖而出，差异化优势或成破局关键。从新靶点、技术、适应症等不同维度进行差异化布局是提高企业竞争力的重要策略。
