创新药企如何征服海外市场？Biotech现身说法—凡恩世制药王明晗
2024-01-31 22:38:37
近两年来，医药资本市场一直处于相对低迷的状态，生物医药行业对于“寒冬”的讨论从未间断。根据Fierce Biotech的统计数据，截止到10月30日，今年已关闭或计划关闭的生物技术公司数量达到了22家，是去年的3倍之多。
然而，近期国内领先的抗体偶联药物（ADC）企业百利天恒子签署了一项价值84亿美元的海外大单，无疑是给市场注入了强心剂！这一突破不仅打破了国内创新药企业在出海方面的多个纪录，同时也给更多Biotech企业信心！
截至目前为止，在今年已经发生了超过40起国产药物“license out”事件，累计获得首付款46亿美元，总金额超过330亿美元。虽然寒冬尚未完全结束，但我们可以预见到创新药出海仍将是一个重要趋势，并且国内创新药企将拥有更多发展机会。这也反映了中国在全球医药领域中扮演着日益重要的角色。
王明晗 | 凡恩世制药北京有限公司，创始人兼首席执行官
王明晗博士拥有20余年生物制药产业经验，是极少的集学术、创新、产业及商务于一身的首席执行官。王博士曾在国际药企杨森制药（强生集团）担任全球副总裁兼糖尿病/代谢疾病领域负责人，负责全球糖尿病药物发现及临床I期和II期研发。他还曾在安进担任执行总监兼糖尿病研究负责人，领导50人的研究团队（千橡和旧金山两个中心）并担任安进风投基金的咨询委员会成员。王明晗博士曾任甘李药业首席运营官，负责公司研发、生产、销售及商务的全面运营。他是国际知名药物研发杂志Frontiers in Experimental Pharmacology and Drug Discovery杂志的副主编。他拥有生物化学博士和General Management的MBA学位。王明晗博士于2016年创立凡恩世，致力于肿瘤领域创新型药物的研究和开发。目前公司有三个处于临床阶段的项目，包括best-in-class单克隆抗体项目PT199，以及两个first-in-class双特异性抗体项目PT886和PT217。PT886和PT217都已获得FDA孤儿药资格认定。凡恩世已经通过其专有的双特异性抗体技术平台PACbody™、SPECpair™和ATACCbody™建立了强大的研发管线，以开发新型生物制剂，解决癌症领域高度未满足的医疗需求的问题。自2019年起，凡恩世已陆续与韩美药业，复星凯特和某北美纳斯达克上市公司达成数项对外授权，总交易金额合计约12亿美元。
Q：目前，有越来越多的中国创新药企开展license-out模式，您对创新药出海和全球化产业生态合作的前景有何看法？
王博士：国内企业——创新药出海对中国企业来说绝对是好事。中国的biotech过去的至少十年里，在这个行业里面投资总量是很大的，而且成立的公司比较多，有很多头部公司的技术已经非常成熟了。那么很多大的药企都到中国来，和中国的biotech做一些交易，把国内这些biotech的项目授权到海外，建立国际合作。而且中国的临床资源比较充足，有很多很好的临床数据，在很快的时间里，可以把一个潜在药的临床上的一些安全性和有效性都探索出来，所以说中国的企业是有很多优势的。
但是，往前走的时候也要冷静地想一下，作为一个biotech公司，做哪方面的东西，然后用什么样的项目来出海，这个是非常关键的。比如说，我们看到出海的好多ADC的药物，这些ADC的靶点都是有一定临床验证的，大部分出海的项目都聚集在这几个领域里面，而国内这些出海项目里头部公司需要拥有这个领域全球领先的技术，或者是第一个做ADC的这种情况目前还并不多见。
中国的企业做ADC，比如说Claudin 18.2、HER3、HER2，进展得顺利的话达成一个交易，那么接下来要想下一步该怎么做？如果技术可以的话，可以把所有的靶点都做了，力求做最好的ADC。但是，一个技术方面的公司，把手里面最好的项目license-out之后,下一步的战略方向是什么？手里边还有没有一个全球领先的、全球No.1的项目。出海就像上市一样，上市只是一种融资的方式，是为了公司有更好的发展。出海也是这样的，它不是一个目标，而是一个方式，是为了让公司有更好的发展。那么，希望我们国内的药企也会规划出一个整体的战略。
凡恩世——我们公司在美国的发展是比较多的。我们三个临床项目都是在美国做一期临床的，所以，对我们来讲，要解决的其实不是如何出海的问题，而是归来的问题。我们的战略是在美国进行一期临床，做一些数据之后，安全性、耐受性和一些药效的数据得到验证以后，再把这些临床项目落地回中国。因为中国做临床速度会相对较快，两边二期临床进度就可以同步，然后做一个全球的二期和三期临床研究。
基于这项规划，我们在开始立项的时候，都是着力解决一些临床没有被满足的需求，聚焦一些在临床比较难解决的问题。那么我们花的时间比一般的biotech公司要长一些。现在回头看，花了五年的时间做研发是值得的。因为在临床这三个项目进展得都非常好，这也是对我们五年研发的一个很好的回报。那么，希望未来的一两年，我们会在中国的临床研究上有更进一步的发展。
Q：国内新兴Biotech公司带来FIC项目增加，但是在创新药中的占比并未明显提高，请您结合自身多年药品研发经验，谈一下在研发端，创新药企如何打造差异化优势？
王博士：创新药领域大概可以分成一下几个方面：
最原始的创新是新靶点的发现，但是现在已经很难再有low-hanging fruit（低垂果实）了，因为人类的基因只有那么多，把其中可成药的靶点再筛选一下之后，新的靶点就不多了。
不过，现在很多大学的科研机构还是会做新靶点的研究，这是一种创新药的来源。但是这种创新的风险还是比较高的，因为要有一些机理的验证，尤其在人体里的验证，这要花很长的时间，有一定的风险。
对已知靶点拓展新的适应症也是一种创新，比如说有的靶点原先是治慢性病的，可能某一天发现了一个新的机制，它可以治疗癌症，这也是一种创新。
目前行业内大部分创新的形式是对已知的靶点进行组合，比如说做双抗、多抗，或者是各种联合用药的办法。这个在癌症领域利用得比较多，需要很多临床上的积累，也需要很多早期的研发。
现在，中国的企业在ADC、双抗等领域，已经开始崭露头角了。如果按照这个方向发展的话，出海的项目里真正的原始创新会越来越多。
Q：在生物制剂的研发大潮中，抗体药物正处于发展爆发期。各大生物技术公司研发管线上均可看到双特异性抗体、多特异性抗体和抗体药物偶联物的布局。请您分享下对于国内抗体药物开发现状，尤其是双多抗的研发关键的挑战及潜在的解决思路有哪些？
王博士：过去的一二十年，国内抗体药物的研发中：
单抗是比较多的，单抗技术在肿瘤里边的临床是得到验证的。国内很多企业都有单抗的抗体，其中有一些做的不错的，比如说Claudin 18.2。但是，现在好的单抗靶点越来越少，发展的空间有限。
国内企业研发得比较多的是双抗和多抗，尤其是双抗。在肿瘤领域里边，比如说PD-1/PD-L1和VEGF双抗，以及PD-1/CTLA-4双抗最近发展得都很快，目前在做临床晚期的研究，或者进行了一些BD的交易。
还有一类双抗是CD3-based T-cell engager，就是一个anti-TAA再加上CD3。在血液瘤适应症里全球获批的药物目前大概有七八个。而在实体瘤里，安进最近在ESMO展示了一个临床实验，它有一个攻击小细胞肺癌实体瘤的DLL3/CD3双抗,这种T-cell engager已经到了临床晚期阶段。
国内有一些企业在双抗方面做得也是非常不错的，不管是血液瘤，还是实体瘤方面，而且国内有些企业已经出海了，做了一些交易，比如说有Claudin 18.2和CD3的T-cell engager。
但是在双抗领域有几个不同的挑战：
一个挑战就是PD-1和别的不同的机理做的双抗，在临床上看到药效的时候，一定要证明这个药效不光是从PD-1、PD-L1的机理来的，而是两个机理联合的药效，也就是说双抗并不是简单的把两个单抗叠加起来达到1+1=2，而是要证明1+1>2的效果，或者利用双抗达到在1+1联合用药情况下不能实现的疗效或安全性。双抗的真正优势是通过把两种不同的抗体结构域组装到一起，实现新的功能。
要证明以上的目标就需要更多的病人数量，或者用一些晚期的临床来证明。而从公司的角度来说，很难在早期去做决定。当然，如果具有丰富的经验，也可能在某些适应症的病人里边看到一些苗头，从而判定这个双抗是比PD-1、PD-L1单抗好的。
而在CD3-based T-cell engager这个领域，最大的问题和挑战就是细胞因子风暴。刚才提到的血液瘤领域里边也存在着一定的细胞因子风暴的风险问题，国际大型药企以及国内的药企都有这类的项目为此而终止的。
在实体瘤方面用这个机理，它的细胞因子风暴的几率就更大，因为需要用药的剂量比较高。安进的DLL3/CD3最近展示的临床试验数据里也有比较高的细胞因子风暴风险。现在在临床上有一定的经验可以控制细胞因子风暴，但是最好的办法还是找到很好的生物机理或者是技术能够来降低甚至清除这种细胞因子风暴的风险。
Q：凡恩世制药拥有三个专有的双特异性抗体（双抗）技术平台和三个肿瘤领域临床阶段的产品。请问这三种双特异性抗体平台是如何发挥效用的？
王博士：从技术上来讲，做双抗面临着生产和临床上的风险问题。双抗的概念在六十年代就已经开始了，在全球医药行业里用过很多不同的方式，也积累了很多经验和教训。其中，最关键的一点就是如果有天然IgG结构的抗体或双抗，它的成药性是非常好的，不会聚集、稳定性好，在生产和临床上可以避免很多问题，比如说免疫反应的几率，或者药到人体之内的稳定性、可靠性等。所以在同等情况下，天然IgG结构的双抗都有风险比较低的优势。
而去做这个是比较困难的，从生产技术来讲：
（1）在组装的时候，如果在一个细胞里边组装一个IgG结构的双抗，两边的arm轻链和重链都不一样的情况下，是会错配的。
（2）即使在利用先进技术最大限度地减少重链和轻链错配的情况下，从一个细胞株里生产天然IgG结构的双抗也会有很多种类的错配杂质，而这些杂质在生产的过程中是很难去掉的。至今没有哪个公司可以做成在一个细胞株里面表达有天然IgG结构的两个不同的重链和轻链，并不通过利用融合蛋白的方法把它生产出来。
但是，有很多公司可以把天然IgG结构的双抗，两边的单臂分别在两个不同的细胞株里面表达。把它提纯出来之后再混在一起形成一个双抗，然后再进行提纯。很多国际药企都采用了这项技术，其中最典型的就是丹麦的Genmab。而我们公司也自主开发了三项双抗技术平台：
第一个技术PACbody™，就是利用这种天然IgG结构的双抗，放在一个细胞株中表达。那么跟我们这个对标的是阿斯利康，它现有的技术可以在一个细胞株里表达，但是需要两边的单臂分别用不同的轻链恒定区，否则没法直接提纯。而我们的PACbody™是没有融合蛋白技术的，就是组装有天然IgG结构的双抗在一个细胞株里面表达。
第二个技术是SPECpair™，它是利用传统的单克隆抗体制备工艺来生产具有天然IgG结构的双特异性抗体。可以把规模生产的时候小概率错配产生的杂质都清除掉。因为单抗的生产技术现在已经非常普遍了，任何一家生物制药的合同研发生产外包组织（CDMO）都可以做，可以像生产单抗一样生产这个双抗，这使双抗生产制造成本更合算、易于实施且快速。
所以我们用前两个技术生产的双抗,它的物理活性和稳定性是非常好的。我们的PT886就是用这个办法生产出来的，现在已经到临床阶段了。我们觉得这两个技术合起来之后，对这个行业以后是有很大的影响的。
第三个技术叫ATACCbody™，就是我刚才说的专门来调节CD3-based bispecific antibody,因为CD3-based T-cell engager会达到血液里和正常组织里边，它会激活T细胞产生细胞因子。如果细胞因子太多的话，那么会攻击正常的组织和细胞。严重的时候，是会引起死亡的。
ATACCbody™可以利用肿瘤组织和健康组织中生理环境的差异，运用独特的技术在双抗的特定位点进行小分子偶联，通过可逆的物理相互作用调节双抗的活性，使双抗仅在肿瘤组织中具有活性，而在进入循环或健康组织中，不具备活性，从而避免双抗过度激活T细胞引起的细胞因子释放综合症的风险、降低双抗与正常组织结合带来的毒性。
这在全球是唯一的一个可逆性的调节CD3的engager的技术，目前正在动物实验的验证过程中。我们觉得这个技术如果验证之后,对整个行业都将带来巨大的影响。因为全球有65%左右临床期的双抗都是CD3-based T-cell engager，那么每个项目或多或少都有细胞因子风暴的问题要解决。所以我们觉得ATACCbody™在未来的一两年，在这行业内会有很大的影响。
