中吉智药 · 董文吉：如何把握基因治疗时代下的机遇，打造独家优势？
2024-01-31 22:36:14
董文吉，中吉智药(南京)生物技术有限公司，创始人、董事长 中吉智药(南京)生物技术有限公司 创始人、董事长；中国协和医科大学博士；美国纽约血液中心博士后；新药创始人俱乐部会员；紫金山英才计划入选人才。 致力于病毒载体和疾病基因治疗技术研发。具有超过二十年血红蛋白病等疾病及基因治疗相关研究经验和病毒载体开发经历。2018 年全职创立中吉智药，开始基因治疗的产业化工作。 中吉智药（南京）生物技术有限公司位于南京江北新区，最早于2018年在北京设立研发中心。公司专注于病毒载体介导的经典基因治疗领域，是一家集基因治疗创新药物的研发、生产、销售为一体的生物制药企业。公司于2020年10月完成天使轮数千万元人民币融资，2022年1月完成1.1亿元A轮融资。
Q：基因治疗已经成为炙手可热的医疗技术之一，已经获得越来越多药企的青睐，纷纷开始布局。董博士，您对于基因治疗行业的前景如何看待？基因治疗时代是否已经来临？
董博士：公开资料显示，这几年我国创新药领域十分火热。去年以来，基因治疗、细胞治疗、核酸药物等前沿生物技术赛道受到了资本的热捧，2022年也将延续这一趋势。
据不完全统计，我国在基因治疗领域的公司有四五十家，进展较快的大概有十几家。截至去年年底，融资进度靠前的处于B轮或者B+轮前后，融资额度在3到4亿人民币，估值在二三十亿人民币。美国相关企业在早期阶段也能融到几千万美元，而欧洲的融资额度则比较小。可以说，目前在基因治疗领域，中国和全球的创新企业处在同一起跑线上。
国际上目前已经有7款基因治疗药物获批上市销售，处在临床阶段的相关研发项目更是不在少数。在中国有3款基因治疗药物已被批准进行Ⅰ期临床试验，8款基因治疗的临床试验申请被CDE受理。2020年以来，CDE发布了多个基因治疗的指导原则（征求意见稿或试行），社会组织和保险机构也在协同药企和政府积极探索药物支付方案，基因治疗受到了社会各界的广泛关注。可以说，基因治疗的时代大幕正在徐徐展开，如何使其实现持续、快速的发展，是需要学术界、产业界、资本、社会力量和政府支持共同思考和探究的命题。
Q：对于基因治疗来说，选择理想的基因递送载体系统是关键。据了解，贵司在病毒载体产生系统上拥有独家专利，是使用昆虫细胞杆状病毒系统生产病毒载体。那么杆状病毒表达系统与其他病毒表达系统相比有哪些优越性？
董博士：很多企业或者CDMO公司是用质粒转染的办法生产AAV和慢病毒载体。而我们思路是病毒产病毒，用一个杆状病毒系统携带着我们包装的原件，然后感染靶细胞，通过靶细胞来产生重组的AAV或重组的慢病毒，我们在这个产生系统上拥有自主专利。
使用昆虫细胞杆状病毒系统生产病毒载体，而非使用质粒转染，更加高效、简单、可规模化。我们在南京江北新区生物医药谷的中试基地，产能规模设置为500升，未来产品上市之后，在面对用量很大的药物，比如直接体内全身给药的肌肉病和神经系统疾病药物的商业竞争中，公司在产业化生产及成本控制上将有明显优势。
Q：载体基因组整合和临床前和/或临床评估期间确定的安全问题导致的致癌风险是现在基因治疗中面临的重要问题。基于您多年病毒载体开发的经验，您觉得应该如何提高基因治疗中病毒载体的安全性？
董博士：AAV和慢病毒进入目的细胞后的表达量和表达时长都需要精确控制，表达的过少就需要更多的病毒剂量，但容易产生免疫反应；表达时间过长，又会导致长期炎症。基因治疗药物的靶向给药、瞬时表达、快速代谢、低脱靶率等都需要进行更深入的研究，在药物设计初期，就要充分考虑到其遗传毒性、致癌性风险及应对措施。
不论出于药物安全性评价或是患者用药后的长期随访需要，对于慢病毒进行整合位点分析和基因组毒性分析都非常重要，但国内还没有能提供相应服务的机构，国际上只有德国的一家公司，为一些有需求的企业提供该项服务。中吉智药正在开发针对整合位点分析和基因组毒性分析的检测和分析方法。
Q：基因表达调控在基因治疗中的重要程度一直被忽略，请您为介绍一下基因表达调控有哪些技术手段？如何运用这些技术手段在有限的范围内，让基因表达水平更接近正常状态，使得更多患者收益？
董博士：基因递送疗法的技术组合，就像是复杂精密的航天工程，其中包括两个重要的组分—卫星和火箭。卫星就是我们要递送到机体内的正常基因，这些基因在体内稳定表达而发挥其治疗疾病的作用，其中充满精妙的设计。“卫星”是目的，“火箭”是载体。
基因表达调控的手段非常多，我们利用基因工程工具，对启动子、增强子、绝缘子、基因座调控元件（LCR）等进行设计和改造，也可以通过RNA剪接、3’UTR、PolyA、操纵子以及环状质粒等多种路径实现对基因表达的调控，使其在大小、功能、特异性等方面达到预期的效果。
以β-地中海贫血为例，我们的基因表达盒相比Bluebird公司的LentiGlobin有很多升级。虽然基因Replacement策略没有变化，但是我们的表达盒的大小只有3Kb左右，而LentiGlobin大概是5、6Kb，这个差异导致我们病毒滴度就上去很多，要高5至10倍，同时表达水平还要更好。体外实验结果显示，公司地中海贫血管线中候选药物的基因表达水平接近人体正常生理状态的70%。
Q：今年2月，中吉智药获得亿元A轮融资，恭喜中吉智药！董博士，请您为大家分享一下贵司下一步的计划。
董博士：首先要感谢隆门、恩然、普华、海松等投资机构对我们的信任和支持。接下来公司将加速推进β-地中海贫血基因治疗项目的IND申报，并加快推动隐性营养不良型大疱性表皮松解症（RDEB）和AAV载体介导的相关基因治疗药物研发，同时也会持续对病毒载体生产的工艺和系统进行优化和升级。适当的时候，公司将启动下一轮融资。
（以上信息截至采访日期：2022年4月15日）
