辉瑞 · 陆志红：立足临床需求，深化机制研究，以技术创新驱动CNS药物临床开发探索！
2024-01-31 22:38:18
陆志红，辉瑞（中国）研究开发有限公司，顾问 陆志红博士目前是辉瑞（中国）研究开发有限公司的全职顾问。在加入辉瑞前，陆博士是BioShin的首席医学官（CMO），负责BioShin的临床开发工作，领导团队快速完成了小分子CGRP拮抗剂Rimegepant在亚太地区的急性偏头痛的临床开发和中国的NDA递交。2022年辉瑞收购了Biohaven/BioShin的CGRP相关业务。毕业于复旦大学上海医学院神经科学专业，随后在美国弗吉尼亚大学完成神经内分泌专业训练，在美国阿拉巴马大学伯明翰分校获肿瘤药理学博士学位，并完成临床药理博士后研究，通过美国医生资格考试。有超过25年工业界新药临床开发经验。 陆博士曾任绿谷制药全球开发总裁和集团高级副总裁，领导了GV -971的国际多中心临床试验的开展。曾在先声药业担任负责临床开发的副总裁，另外曾在葛兰素史克（GSK），优时比（UCB），苏威（Solvay S.A.）等跨国药企中担任重要职位。在她的领导下，有超过20个以上小分子化学药和大分子生物药的全球临床开发取得了巨大的进展。曾作为全球临床开发负责人把抗癫痫药Keppra （左乙拉西坦)多个适应症在60多个国家成功获批上市 和briveracetam在欧美上市。在GSK负责神经治疗领域全球所有早期项目的临床策略和计划。也领导了先声药业的阿巴西普和先必新在中国的成功获批上市。 Q： 您本人既有临床医生的经历，又有工业界的经验，主导了多款药物的临床开发及上市。以您的视角来看，中枢神经系统（CNS）药物的临床试验主要难在哪里？ 陆志红博士：和其他治疗领域的药物临床开发相比，中枢神经系统（CNS）药物的临床试验有以下几个主要难点： 大多数中枢神经系统疾病的诊断主要是根据病人的临床症状和体征，没有客观的实验室检查作为依据。所以很多CNS疾病更像是一个“症候群”，病人的异质性高。单靶点的药物也许只对部分病人有效，但没有很好的手段来找出这个亚组病人增加了失败的风险； 因为大多数CNS疾病的病因不清，所以缺乏好的动物模型和好的生物标志物（biomarker）, 无论是用于疾病的诊断，预测疾病的进展或者是药物的疗效的biomarkers，因此CNS药物临床前结果，早期临床试验结果对验证性临床试验结果的预测性差； CNS药物需要透过血脑屏障才能起效，对药物的递送要求更高，很多新的modality在CNS的应用需要先克服血脑屏障通透问题； 目前大多数CNS药物的临床试验的疗效评估常用主观量表，安慰剂效应高，评估者之间差异大，增加了临床试验失败的风险； 很多CNS疾病是慢性疾病，疾病本身进展缓慢，所以对改变疾病进程的药物需要大样本，长治疗时间的临床试验才能观察到和对照组的差异（比如AD的3期临床试验需要18个月的双盲期，2000+样本量），所以临床试验的预算高，时间长。一旦失败，沉没成本非常高； 因为很多CNS疾病是慢性疾病，需要长期治疗，对药物的安全性要求很高。 Q：可以如何从CNS药物临床设计方面来增加效率或者成功率呢？对此，您有没有什么特别的建议或者心得想与同行交流的？ 陆志红博士：根据我二十多年在CNS药物临床开发的经验和近几年的科学技术的进展，我认为可以从以下几个方面来增加成功率： 在立项时，选择疾病机制相对比较清楚，并且有很大的未满足的临床需求的CNS疾病； 尽管biomarkers不一定能预测临床疗效，但可以用来确定target engagement 和proof of mechanism; 采用单盲“run-in” 等设计去除高安慰剂应答者； 加强对CNS药物临床试验研究者和团队的培训，并用central review团队在病人入组前确定诊断的正确无误和确定符合入排标准来减少不符合要求的病人进入ITT； 使用电子日志卡和电子量表等科学技术手段来增加受试者的依从性，降低数据缺失和“re-call” 错误。用盲态的central rater来降低rater之间的差异从而降低variability； 受试者对试验药物的疗效预期管理，降低安慰剂效应。 Q：CNS药物的开发困难已经成为一种共识，而您本人从复旦大学神经科学专业一直到现在，已经在神经领域研究了几十年，是什么驱使您一路坚持下来？在您的眼中，CNS领域有什么特别的魅力和吸引力？ 陆志红博士：医学院毕业的时候选择了神经领域作为研究方向主要是基于这个领域存在非常大的未满足的临床需求，有太多的未知可以去探索，去发现。人脑应该是最复杂，最神秘的人类器官，也是其他器官的总控制。当时觉得CNS研究很有挑战，也非常好玩！我从小就是一个好奇宝宝，所以觉得CNS领域的研究特别有意思。 当然，CNS药物的开发确实非常困难，一路上也碰到了各种各样的困难。好在我的运气还不错。到目前为止，已经主导了二款抗癫痫药物在全球的开发上市。其中， Keppra在全球60多个国家获批上市，年度峰销售超过了10亿美元。目前还是最常处方的抗癫痫药物。 回到中国后，也成功的领导了治疗急性缺血性卒中药物先比新在中国的新药报批上市，以及第一个小分子口服吉泮类药物瑞美吉泮在亚太地区的成功开发和它的第一个适应症（治疗急性偏头痛）在中国的报产申请。 在过去几十年的职业生涯中，诸如新药上市会和一些学术会议上，我曾非常荣幸有机会和一些患者交谈，知道了CNS疾病对他们和他们家庭的影响，也听患者反馈我参与研发的药物如何解除了他们的痛苦并改变了他们的生活，让他们能活的更有尊严，更有质量。这让我非常有成就感！感觉自己的努力很有价值！在低谷时，想想那些期盼有新的CNS药物来帮助他们的患者也就觉得自己又充满了前行的动力！ Q：阿尔兹海默症（AD）药物一直以来都是药企的研发黑洞，但同时AD也是CNS最热门的治疗领域。您本人曾领导GV -971的国际多中心临床试验的开展，您对于目前AD药物的研发是如何看待的？ 陆志红博士：随着全球人口的老龄化，阿尔兹海默症（AD）的患者数量正在持续增加，对患者、患者家庭和整个社会都带来了巨大的负担，所以研发可以延缓AD疾病进展的药物刻不容缓！ 由于种种原因，AD药物的失败率非常高，被认为是药企的研发黑洞或被称为“新药研发的坟场 （R&D’s graveyard）”。也因为巨大的未满足临床需求和相应的巨大商机，AD也是CNS最热门的治疗领域，不少公司在这个领域进行了大量长期的投资。在经历了无数次的失败后，近两年来，我们欣喜的看到AD药物领域，特别是靶向beta淀粉样蛋白通路的单抗药物研究，终于有了突破！ 先是阿杜得到了美国FDA的有条件批准。尽管阿杜的获批非常有争议，但给患者和药企无疑带来了一线希望。而后在今年7月，Biogen/Eisai 的Leqembi获得了美国FDA的full approval, 第一次在3期临床试验中得到了无争议的阳性结果和正式获批上市。最近礼来的donanemab也在3期临床达到预期。这些好消息给患者，药企，投资人都带来了希望，也增强了大家的信心！当然，Leqembi和donanemab的疗效不是很显著，也存在安全风险，特别是ARIA相关的不良反应。所以这只是一个好的开始，需要多方更多的投入和持续的坚持努力才能开发出更加有效安全的药物。 AD是一个机制复杂的疾病，也许，需要多靶点，多机制的药物联合使用才能达到预期的结果。我本人对AD领域药物的研发非常看好，因为还有非常大的未满足临床需求。另外beta淀粉样蛋白单抗药物研究从失败到成功的路程也给了我们很好的启示：对靶点，通路以及疾病进程的了解，biomarker的开发和应用，病人的选择等等。非常期待有更多的人关注这个领域为这个领域的持续发展共同努力。 Q：中国CNS用药市场还存在较多未满足临床需求，作为药企人，您觉得我们还可以做些什么？ 陆志红博士：我们可以做的事情有很多。我这里简单的列几条。从短期来说，我们可以借鉴欧美的成功和失败的经验，把一些好的产品，项目，技术尽快引进中国，实现和欧美同步开发，同步获批。同时鼓励国内企业自主研发，增加新药的可及性。另外，利用AI等新技术加快新药研发，增加临床试验成功率。 从中长期来说， 加强CNS领域的基础研究，对疾病机制了解的越清楚，动物模型的转化率越高， biomarker对诊断和疗效预测的越好，CNS药物开发成功的机率越高。另外，产学研合作，公司和公司之间合作也会促进这个领域的发展。特别是现阶段，合作才能共赢！对一些重要的对社会影响巨大的CNS疾病，比如AD，国家高层的重视，政策和资源的倾斜也会对这些领域的快速发展起到决定性作用。
