张莉：罕见病的诊疗是系统工程。既往很多文章分析了罕见病诊疗的痛点，在全球都具有共性，比如医学课程/医生教育的不足，遗传及其他实验室检测能力不足，专病体系多学科团队的建立和加强，患者组织的成立和联结等。当然，突破性的治疗方式的出现，也会对罕见病的诊疗起到巨大的推动作用。比如诺西那生的成功研发，在全球大大加速了SMA（ 脊髓性肌萎缩症）的诊疗管理，连同其他两个SMA治疗药物的批准应用，甚至推动了欧美国家层面的SMA新生儿筛查政策。

张莉：我也是最近开始关注渐冻症的诊疗和研发，比起其他神经退行性疾病，渐冻症的情况更为复杂和困难。整体的患者生存期短，疾病异质性强，致病机制尚未完全明了。即使在少数几个相对明确的基因突变靶点上，由于关键基因参与到大量的基础功能调控通路，导致牵一发而动全身，使得靶向这些基因可能带来多种不可预测的结果。

另外，从研究设计角度来看，如何选择合适的入组患者，设计研究时长，选择合适的临床结局指标，引入生物标志物等，都有很多细致的考虑。渤健针对SOD1突变类型的ALS患者进行的Tofersen临床研究结果已经发表在新英格兰杂志上，对其他渐冻症的新药研发也有一定的启发。

张莉：从全球角度看，目前已经批准上市的有四种药物，Riluzole，Edaravone，AMX0035（2022）和Tofersen（2023）。因为渐冻症可能涉及多个病理机制，在新药研发领域，针对神经炎症，氧化应激，凋亡，自噬，谷氨酸毒性，代谢等多个方向的研发都在进展中。

ASO（反义寡核苷酸）疗法和基于AAV载体的基因疗法也在渐冻症领域如火如荼地开展研究。举例来说，在SOD1-ALS患者中，SOD1基因突变会导致身体产生错误折叠的有毒SOD1蛋白质。这种有毒蛋白质会导致运动神经元退化，从而引发进行性肌肉无力、功能丧失并最终导致死亡。Tofersen是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，旨在通过与SOD1的mRNA结合，减少SOD1蛋白的产生，于今年4月获得FDA的附条件批准。针对其他几个基因靶点的ASO疗法（如针对FUS，ATXN2等）也正在研发中。另外，通过干细胞疗法恢复患者体内的星形胶质细胞，从而缓解运动神经元的损伤，相关临床试验也在进展中。

张莉：这个问题可能临床专家和患者组织会给出更好的答案。目前国内有几家非常专业的ALS患者组织，患者和家属加入到这些组织中，能快速地了解到专业知识，接触到一流专家，学习如何应对疾病的进展和护理，有机会参与到早期临床药物试验中等等。作为渤健的一员，我们正在积极努力将Tofersen带到海南乐城的医疗先行区，希望能尽早帮助到那些有SOD1突变的渐冻症患者。因为SOD1致病突变在家族性和散发性的ALS患者中都有可能存在，所以，及早进行基因检测，判断是否符合Tofersen的用药适应症会非常重要。