和元生物 · 贾国栋：溶瘤病毒加速多元创新肿瘤治疗，玩家积极加码，诸多产业难题如何解决？
2024-01-31 22:37:53
贾国栋，和元生物，总经理 贾国栋博士，和元生物技术(上海)股份有限公司（SH:688238）总经理，全面领导公司基因治疗CRO和基因治疗CDMO业务发展，以及公司研发、运营工作。熟悉中美基因治疗法规要求，具有多个中美双报项目服务经验，正在推动公司近8万平米基因和细胞治疗生产基地--临港和元智造项目的建设。 和元生物致力于成为提供覆盖溶瘤病毒、基因治疗载体、CAR-T产品等主流药物的基因治疗服务平台，目前已覆盖基因和细胞治疗市场所有产品线。
Q：针对肿瘤治疗，近年来随着细胞治疗以及溶瘤病毒治疗领域的发展，多款CAR-T及溶瘤病毒药物产品在全球多个国家地区上市。和元生物在基因细胞治疗领域有很多服务经验，请问您如何看溶瘤病毒治疗领域？
贾国栋博士：病毒载体在肿瘤治疗领域的应用自上世纪就已开始，细胞治疗和溶瘤病毒治疗相关产品陆续上市惠及患者。
聚焦溶瘤病毒领域，溶瘤病毒一方面可以寻找特异性的肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中复制；另一方面在肿瘤细胞中复制时，也会清除肿瘤表达的特异性蛋白。由于溶瘤病毒的先天特性，溶瘤病毒感染正常细胞后增殖十分缓慢，甚至并不增殖，而在感染肿瘤细胞后会特异性增殖，这就是溶瘤病毒特有的选择性增殖。所以评估一款溶瘤病毒时，会参考“选择性增殖”的参数。同时，溶瘤病毒在肿瘤细胞中进行特异性增殖时，也会同时表达一些外源因子，外源因子可以携带PD-1、白介素、干扰素以及常用的蛋白输送到肿瘤细胞微环境中，这些都会与选择性增殖产生的效应相叠加，就使得溶瘤病毒对肿瘤治疗产生了惊人的效果。
传统的肿瘤治疗，使用PD-1、白介素、干扰素等进行静脉注射后，最终到达肿瘤细胞微环境的剂量是十分有限的。而溶瘤病毒可以靶向并感染肿瘤细胞，对于其他正常区域的影响就会小一些。
其次，溶瘤病毒感染肿瘤细胞后表达出的蛋白，也会调动全身的免疫系统，利用T细胞清除肿瘤细胞，这就是溶瘤病毒治疗肿瘤所特有的“远端效应”。远端效应会使肿瘤治疗效果更好。
现在对于溶瘤病毒疗法来说，出现了更具有优势和突破性的联合治疗方法。比如溶瘤病毒与抗体的联用，很多肿瘤并没有特异性的靶点，这样就很难去靶向肿瘤细胞进行治疗，对于这种情况，可以先用溶瘤病毒感染肿瘤细胞，使其表达特异性靶点，进而就可以采用抗体治疗无特异性靶点的肿瘤。
以上都是溶瘤病毒疗法的优势，同时，从市场的角度出发，目前约90%的肿瘤属于实体瘤，现有免疫疗法都在探索实体瘤治疗的突破。而溶瘤病毒针对实体瘤的临床试验效果大家都有目共睹，上月CG Oncology公布的II期临床试验中期结果显示在接受治疗3个月后，超过90%的膀胱癌患者（对卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌，NMIBC）达到完全缓解。
溶瘤病毒疗法对于肿瘤治疗来说未来可期！
Q：据了解，目前国内有超过50家公司在布局溶瘤病毒，您对国内溶瘤病毒药企有什么看法？请您为大家介绍一下国内溶瘤病毒license in及license out的情况。
贾国栋博士：国内实体肿瘤领域患者高发，临床需求未能满足。溶瘤病毒疗法的出现为国内实体瘤治疗提供了一条新思路，国内溶瘤病毒疗法的CDE临床批件有23个，可见溶瘤病毒临床进展数量可观，并且溶瘤病毒的临床进展普遍十分迅速，基于国内大量的临床需求，所以国内溶瘤病毒药企的市场十分广阔，且前景光明。
总结下来，溶瘤病毒企业发展有三个趋势：
1. 现阶段，溶瘤病毒疗法的临床试验都是中国和美国同时开展，这大大提高了临床试验进展的效率。
2. 国内License in项目众多，比如天士力、恒瑞医药、阿诺医药等。
3. 溶瘤病毒与其他疗法联用合作热度不减，比如亦诺微医药、博生吉医药。
Q：面对溶瘤病毒疗法的诸多挑战，比如如何推动溶瘤病毒的产业化，提高溶瘤病毒在临床研究阶段的用药质量等，和元生物作为CDMO有哪些技术储备?
贾国栋博士：作为国内最早涉及溶瘤病毒疗法产业化的公司，同时也是最早走向美国市场的溶瘤病毒的CDMO公司。
一、国内在近几年出台了溶瘤病毒的CMC药学指导原则草案，以及征求意见的讨论，和元生物也已经参与了两轮意见讨论。同时也出台了针对溶瘤病毒临床实验的指导原则，基本上把一款溶瘤病毒产品从早期的工艺质量，到临床试验的监管法规都以明确，工艺方面也进行了细化，这大大方便了药企的生产。
二、对于溶瘤病毒的生产技术来说，已经产生了革新。比如全悬浮的生产技术、大规模载体的生产技术及固定床的生产技术都已经被应用到大规模工业化生产领域。
和元生物已经在此做了布局，在今年ASGCT美国基因和细胞治疗学会年会上，公司分享了两种溶瘤病毒大规模生产技术，这两种技术在行业内均属领先地位。
三、在溶瘤病毒产品的质控方面，要根据临床的需求去研发及控制。比如溶瘤病毒的给药方式，已经由局部注射扩展到了静脉注射，这种给药方式的改变是里程碑式的，对于肿瘤全身转移的患者来说，一旦可以静脉回输，就可以大面积刺激免疫系统，使得治疗效果更加明显，但这也对杂质去除工艺以及残留检测提出了更高的要求，为此，和元生物采用了新的检测技术用于管控监测之前无法检测的风险，比如空壳的溶瘤病毒及溶瘤病毒外壳的外鞘蛋白结构变化及生产工程中的杂质残留等等。同时，针对溶瘤病毒的活性检测也有越来越多的研究及检测方法。
四、从大规模的产业化角度上来讲，规模化生产需要的就是工程化的GMP管理，和元生物也做了大量的储备工作，已经做到项目产能完全满足溶瘤病毒产品的商业化生产及溶瘤病毒生产所需要产能的技术保障。
Q：最后请您表达一下对溶瘤病毒行业的展望。
贾国栋博士：刚刚也提到了，溶瘤病毒的给药方式有了巨大突破，现阶段溶瘤病毒治疗已经可以做到静脉回输全身用药，这是溶瘤病毒发展的第一个大方向，表明溶瘤病毒的适应症会更加的宽广，惠及更多的患者。
第二是与其他治疗领域的连用，像现在比较热门的溶瘤病毒与抗体进行联用。
第三是对于溶瘤病毒的病毒载体的选择，这也是一个新的方向。
现在最常用的病毒载体是腺病毒、HSV病毒等，而国内外也在积极开发其他病毒载体，以应用更多适应症。在临床阶段跑较快的还有痘苗病毒、水泡性口炎病毒、同时还看到新城疫病毒、呼肠孤病毒等新病毒载体的出现，武汉博威德生物的柯萨奇病毒也已经拿到了国内的临床批件，不同的病毒载体在特定的适应症上都有非常好的表现，这也是未来发展的一个很好的方向。
