昆拓 · 路蓉：细胞疗法治疗实体瘤的挑战和临床开发
2024-07-31 16:18:06
路蓉 拓副总经理
路蓉，昆拓副总经理，直接管理昆拓临床项目管理、临床运营、临床快启及质量管理&培训，拥有18年临床试验领域工作经验，涵盖心血管、内分泌、肿瘤、细胞治疗、预防性疫苗等领域，药物和器械项目均有参与。熟悉药物开发临床阶段全流程，在临床团队管理、SOP制定、质量风险管控等临床试验实施方面拥有丰富经验。带领昆拓临床团队与客户紧密合作，顺利完成项目交付并全部通过研究中心现场核查。
在加入昆拓之前，路蓉于2010-2013年就职于IQVIA，担任外派团队助理总监。2007年-2010年，就职于辉瑞药物安全及质量标准部门。最早于2004-2007年在昆泰（现IQVIA）担任CRA进入临床试验领域。
路蓉毕业于首都医科大学，分别于2001年获得临床医学学士学位，于2004年获得免疫学硕士学位。
Q：CAR-T疗法逐渐受到大众的关注，也为癌症治疗带来全新希望，那么放眼国内外，CAR-T研究趋势聚焦在哪些方面？
路蓉：现在我们所说的先进疗法（advanced therapy），包括细胞疗法、基因疗法、RNA疗法等，都是行业关注热点，呈现快速增长态势。据了解，2021年RNA疗法的相关交易是2020年的11倍，细胞与基因治疗相关交易是2020年的2倍左右。细胞治疗的两大主要类别是免疫细胞疗法和干细胞疗法，大家经常听到的CAR-T疗法属于免疫细胞疗法的一种，即通过基因工程技术“CAR“武装免疫T细胞实现抗肿瘤治疗的临床目的。从2017年首款CAR-T产品获批上市至今，全球已经有八款CAR-T产品完成了商业化，其中有六款已在美国获得FDA批准上市，两款已在中国获得NMPA批准上市。目前上市的CAR-T产品适应症一般是二线以上复发难治的血液瘤，数据显示有效率高达50%-70%，靶点主要集中在CD19和BCMA，适应症主要集中在淋巴瘤、白血病及多发骨髓瘤。
CAR-T产品在临床研发方面持续活跃，在研的CAR-T产品超过400个，涵盖血液瘤及实体瘤。CAR-T疗法治疗实体瘤是免疫细胞治疗研发的热点，除此之外，还有双靶点CAR-T、通用型CAR-T、非病毒载体的CAR-T治疗也越来越受到大家的关注。对于实体瘤现阶段研发的热门靶点有MSLN、Claudin18.2、GPC3、HER2、GD2等。而在血液瘤方面，行业内也努力在现有的基础上做出创新，比如在成熟的CD19靶点的基础上，增加CD20、CD22靶点，更加精准的靶向肿瘤细胞，同时降低靶向毒性；CD19与BCMA靶点联合，做进一步的尝试。同时我看到一些企业也已经开始了三靶点的研发，这些都是非常积极的尝试，也是现阶段行业内最热门的研发趋势。
Q：细胞疗法多用于治疗血液瘤，并在血液瘤领域获得重大突破，而在实体瘤领域，细胞疗法仍然任重道远，而抢得实体瘤CAR-T先机者，可得CAR-T产业大半壁江山。那么对于细胞疗法治疗实体瘤来说，现存有哪些挑战？
路蓉：从研发的角度来看，因为血液瘤都有特异性比较强的靶点，比如CD19主要存在于B系肿瘤细胞，可以实现较精准的特异性杀伤和较低的临床毒性。而在实体瘤中，比较难找到特异性靶点，这就为后续靶向定位癌细胞带来很大的困难；另一方面，CAR-T治疗本身是通过输入CAR-T细胞来进行的，而其是大量存在于血液以及淋巴系统当中的，就有非常多的机会与血液瘤的肿瘤细胞接触。而在实体瘤中，由于致密的纤维化机制等肿瘤微环境的阻碍，免疫细胞较难接触并杀伤肿瘤细胞。所以为了克服这一难点，现在有一些治疗是直接将CAR-T细胞注入肿瘤位点，如脑部、肝脏、胸膜，可以不需要血液循环定位到肿瘤组织，但这种疗法还有一个问题，实体瘤往往有转移性，局部注射无法全部覆盖整个实体瘤的肿瘤细胞。另外还有研究使用趋化因子，介导CAR-T细胞的运输，从而增强肿瘤的定位；在实体瘤肿瘤微环境中，肿瘤细胞会分泌抑制免疫细胞的调节性细胞或因子，这些都是实体瘤CAR-T治疗所面临的挑战。我们在中国地区的临床实践中也惊喜的看到，中国在CAR-T治疗实体瘤方面已经取得了很大的进展，在各个靶点比如MSLN、GPC3和CLDN18.2等均已初步取得良好的临床疗效和安全性，展露了中国在CAR-T实体瘤研发方面的世界领先位置。
Q：现阶段，CAR-T药物的临床研究需求与日俱增，那么昆拓能够提供怎样的临床研究解决方案？
路蓉：昆拓公司的定位是更好的支持国内临床研发，将更好的临床试验的操作程序、管理理念、系统运维等运用到我们本土临床研究中。从2011年成立到现在，经历了10多年的发展历程，我们一直积极参与创新药的临床试验，昆拓是最早进入细胞治疗领域的CRO公司。现在我们可以为客户提供细胞治疗临床试验的IND递交，方案的设计，方案的临床执行以及产品后期的上市许可递交。在与不同企业的合作过程中，我们希望更早的与企业做一些分析性讨论，从临床价值及商业价值方面都给出昆拓的意见。具体到流程的确定、适应症人群的界定、受试者例数的确定、DLT的定义等，这些都对试验结果有决定性的影响。昆拓也建立了专门针对细胞治疗的卓越中心（COE），可以更好的汇集、交流、传承细胞治疗方面的经验。昆拓依托IQVIA公司，拥有强大的后备资源。在临床操作方面，昆拓已经建立了非常成熟、完备的执行方案以及风险防控体系，以确保CAR-T临床试验更快更好的交付。
Q：您觉得对于CAR-T疗法来说，产业化的基础有哪些？国内实现CAR-T产业化还有多久能够实现？
路蓉：产业化问题是企业在临床试验阶段布局时就是需要考虑的一个方面。从国内权威机构的预测来看，CAR-T市场的增长率十分高，而且具有强大的商业潜力，包括整个国内对于创新药的大环境，比如颁布了很多简化审批流程、扩大医疗报销的政策等，这些都对CAR-T市场起到推动作用。CAR-T疗法是高度定制的个性化疗法，现在上市的细胞疗法的生产工艺，相对比较复杂，这也决定了CAR-T疗法的定价非常高，远远超过了大部分患者的支付能力，所以要实现CAR-T疗法的产业化，生产成本的减低、更多适应症的开发、安全性的进一步提升、市场准入方的更多探索这些都是不可避免的问题。现阶段很多细胞治疗领域的头部企业已经在部署全自动生产线，还有U-CART的出现，可以弱化CAR-T细胞疗法的高度个性化的特质，通过建立标准化的工艺参数及规模化的生产方案，这都对企业达到产业化水平至关重要。我觉得从企业的产品布局来看，要构建具有企业优势的管线技术平台及产品开发策略，在合适的时间点去确定自己产品商业化的路线，一些公司前期需要考虑到联合开发等策略，更好的去推广和渗透自己的产品。
