诺和诺德在肥胖减重适应症上的研发方向首先是围绕司美格鲁肽开展。从第一代GLP-1R药物利拉鲁肽，到全球减重药物的销量冠军司美格鲁肽，再到全球首款口服GLP-1药物司美格鲁肽片，诺和诺德通过增加剂量、改变给药途径和给药频率等方式探索司美格鲁肽在肥胖减重适应症上更多的潜能。

同时，诺和诺德也在尝试双靶点药物或通过与其他药物联用等方式布局更多减重管线，例如长效胰淀素类似物Cagrilintide、号称升级款司美格鲁肽的Cagrisema、PYY类似物NNC0165-1875和口服双靶点药物Amycretin等。利拉鲁肽是诺和诺德研发的一种人GLP-1的类似物，通过在肽前体位置26处的赖氨酸残基上连接带有谷氨酸间隔物的C-16脂肪酸（棕榈酸）和位置34处用精氨酸代替赖氨酸改造而得，与人GLP-1同源性达到97%，可作为GLP-1受体激动剂。

2014年12月，美国FDA批准其“超重或肥胖”的新适应症，开辟了GLP-1类药物用于超重、肥胖治疗的先河。直到2018年，利拉鲁肽一直是GLP-1RA领域的王者，但是从2019年开始利拉鲁肽降糖药Victoza销售额开始下降，主要是受到度拉糖肽和司美格鲁肽的冲击影响。利拉鲁肽已于2011年进入中国，被批准用于成人2型糖尿病患者控制血糖。随着利拉鲁肽在中国专利到期，国内市场开始了一波利拉鲁肽仿制药的研发热潮。华东医药的利拉鲁肽类似物已于2023年7月获批减重适应症。

基于利拉鲁肽的结构，诺和诺德开发了重磅药物司美格鲁肽，这是一种第二代GLP-1类似物，与天然GLP-1相比同源性高达94%。该药物最初是为了治疗2型糖尿病而开发的，后来因为其突出的减肥功能促使它们成为最受欢迎的处方药，目前已经成为全球减重药物的销量冠军。临床结果显示，超重或肥胖成人在使用司美格鲁肽68周后体重减轻了14.9%。在同一项研究中，近70%的参与者通过使用司美格鲁肽能够达10%的体重减轻；32%的参与者至少减少了初始重量的20%。2021年6月，诺和诺德公司研发的司美格鲁肽注射液作为减肥药治疗肥胖症在美国正式获批，2022年1月在欧洲获批用于抗肥胖。

司美格鲁肽片是全球唯一一款口服GLP-1受体激动剂，它最早于2019年9月获FDA批准，用于结合饮食和运动以改善2型糖尿病患者的血糖控制，商品名为Rybelsus，已在全球至少29个国家获批上市。2023年3月24日，诺和诺德公布了口服司美格鲁肽PIONEER PLUS的III期研究最新结果：在2型糖尿病患者中，相比每日一次14mg，25、50mg剂量的口服司美格鲁肽实现了更好的降糖、减重作用。诺和诺德预计将于2023年在美国和欧盟申请25mg及50mg的监管批准。其全球推广取决于产品组合的优先级和生产能力。

AM833是一种人胰岛淀粉样多肽类似物，同源性为84%，半衰期为180小时。诺和诺德正在研究AM833用于患有至少一种与体重相关的合并症的肥胖和超重人群的体重管理。在II期临床试验中被发现对减肥安全有效。它每周一次通过皮下注射给药。

CagriSema注射液是诺和诺德在研的一款长效组合疗法，主要组分是GLP-1受体激动剂司美格鲁肽和一种长效胰淀素类似物Cagrilintide。CagriSema注射液可以做到一周一次皮下注射给药。9月12日，CDE官网显示，诺和诺德的CagriSema注射液临床试验申请获得默示批准。此次批准涉及其在患有2型糖尿病的成年患者中的使用，用于接受口服降糖药治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者。 

7月5日，诺和诺德注册了复方CagriSema与每周一次司美格鲁肽治疗超重或肥胖中国患者的III期临床试验。该试验旨在评估皮下注射CagriSema (2.4 mg/2.4 mg) 与安慰剂或司美格鲁肽相比的安全性和有效性。

此前II期临床中，CagriSema就已展现出了减重15.6%，优于单药的表现。诺和诺德预计CagriSema将至少减重25%。诺和诺德处于临床II期的PYY1875，是一款肽酪氨酸酪氨酸（PYY）类似物，可抑制中枢神经，减少食欲，从而达到减轻体重的效果。GLP-1和胰淀素的长效共激动剂Amycretin，目前正作为口服疗法于I期试验当中进行检视。Amycretin减重临床I期下半年数据读出。

礼来在多条研发管线上全面布局，单靶点口服药Orforglipron、双靶点主打药物替尔泊肽、双靶点口服药LY3493269和LY3537031、三靶点减重效果最好的药物瑞他鲁肽、胰淀素激动剂药物Amylin Agonist Long Acting、引进靶向激活素II型受体单克隆抗体药物Bimagrumab等齐头并进，力争在降糖减重适应症上把效果做到极致。

替尔泊肽是礼来的一款重磅产品，于2022年5月在美国上市用于降糖，也是全球首个获批的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂。上市即完成长效特点，且临床PK多个GLP-1类药物，充分证实了GLP-1/GIP双靶点的优势。降糖之外，Tirzepatide表现出更加显著的减肥效果。今年8月，替尔泊肽的减重适应症的上市申请获得NMPA受理。

从临床III期从披露的数据来看，替尔泊肽是目前临床减肥效果最强的一款产品，强于诺和诺德的GLP-1司美格鲁肽。根据FDA的药物短缺清单，由于需求量较大，Tirzepatide的10mg剂量短缺，预计可能会持续到9月。另外7.5mg，12.5mg和15 mg的剂量也出现延迟交货的问题。从销售情况来看，上市不到9个月，销售额达4.83亿美元。2023上半年已位列礼来全球产品销售额TOP3，达到15.48亿美元的销售额。

礼来公司2018年以5000万美元首付款从Chugai买进口服小分子GLP-1R激动剂LY3502970（Orforglipron）的全球开发和商业化权益。Orforglipron是目前全球进展最快的口服小分子GLP-1药物，针对肥胖、心血管疾病、2型糖尿病已分别启动了7项III期研究，8月11日启动了首个中国减肥III期临床试验ATTAIN-1。礼来公布的II期临床研究结果显示，对于不伴有2型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron在36周时能使患者体重减轻14%~15%，这一效果可与诺和诺德开发的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的注射版的68周治疗效果相媲美。

Retatrutide是礼来研发的一款GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂，同时也是全球首款进入临床III期的GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂药物。临床II期数据显示，Retatrutide只用了48周就使受试者体重平均降低24.2%，而礼来的替尔泊肽也是需要84周才可减重26.6%。根据行业媒体STAT的报道，这是迄今为止达成最高减重幅度的药品。该药品若能最终获批上市，将有可能打破替尔泊肽所创下的减重记录。

Amylin Agonist Long Acting是礼来针对肥胖适应症的一款新的在研药物，作用机制为胰淀素激动剂，目前处于临床I期阶段。

礼来开发的两款口服GIP/GLP1双靶点激动剂LY3493269和LY3537031，两款药物目前都处于临床I期阶段。

Versanis bio是一家非上市公司，于2021年成立，主攻肥胖治疗方向。今年7月，礼来宣布以19.25亿美元的价格，收购Versanis，把又一款肥胖症治疗领域的“潜力股”纳入麾下。Versanis主要管线产品为Bimagrumab。Bimagrumab是一种独特的单抗，能靶向激活素II型受体（ActRII），通过与相关受体的结合，阻断包括激活素A和肌生长抑制素在内的激素的作用，刺激骨骼肌生长。在临床前实验中发现，Bimagrumab可以促进褐色脂肪细胞的分化和活性，促进机体燃烧能量。其机理可简要概括成在增肌的同时，完成了脂肪细胞的转化，是理想中的减肥产品。

Bimagrumab目前正在BELIEVE 2b 阶段研究中单独进行评估，并与Semaglutide联合用于超重或肥胖的成年人。其II期临床试验结果显示：经Bimagrumab治疗48周后，相较安慰剂组，多个指标都有改善。在未减少热量摄入的情况下，用药组平均减掉了20.5%的体脂总量、肌肉增加3.6%、腰围减少9cm；而对照组体脂总量仅减少0.5%、肌肉也掉了0.8%。

辉瑞公司在GLP-1赛道上入局较晚，而且目前研发进展和其他公司相比较为不顺。针对减重适应症共开发了两款药物：Lotiglipron和Danuglipron,分别处于临床I期和II期。今年6月，辉瑞宣布因安全问题终止Lotiglipron的研发，表示可能存在潜在的肝脏受损风险。受此消息影响，辉瑞股价当天下跌3.7%左右，市值跌去75亿美元。

辉瑞开发了两款小分子GLP-1R药物，分别是第一代的Danuglipron和第二代的Lotiglipron。

辉瑞两代GLP-1R，第二代的PK有明显改善，半衰期显著延长。第一代的Danuglipron需要每天服药两次，第二代只需要每天服药一次。

然而今年6月，辉瑞更新了小分子GLP-1R激动剂项目的临床计划，宣布准备放弃每日服用一次的实验性减重药Lotiglipron的开发，理由是出于对肝脏安全的担忧。临床研究显示，服用Lotiglipron的患者肝酶水平升高。同时表示将会继续推进第一代的Danuglipron的研发。5月下旬，辉瑞Danuglipron用于治疗糖尿病的IIb期临床试验结果发布在国际医学期刊《JAMA Network Open》上。研究显示，每日两次服用最高剂量120mg Danuglipron的治疗组，16周内体重减轻了约4.17kg。Danuglipron的多项二期试验正在进行中，预期2023年底能够完成最终试验。Danuglipron早期临床中还出现了心跳加快、血压升高的副作用，这一安全性信号也值得关注。

勃林格殷格翰在GLP-1赛道上的布局并不多，目前仅有一款针对减重适应症的GLP-1双靶点药物在研，处于临床II期阶段。

Survodutide是德国勃林格殷格翰与丹麦的新西兰制药公司合作的一款新型GCGR/GLP-1R双重激动剂，旨在通过将GLP-1受体活性引入胰高血糖素氨基酸序列，来同时激活胰高血糖素受体和GLP-1受体。

研究显示，BI 456906在针对非2型糖尿病肥胖或超重人群的临床II期剂量探索试验中达到了主要终点，注射维持剂量46周后，受试者体重减轻了14.9%。更多数据显示，维持注射剂量，受试者体重减轻的幅度会更大。

虽然为后入局者，安进在GLP-1赛道上实力也不容小觑。它的一款在研药物很值得期待，这款名为AMG 133药物的给药频率为每月一次，且减肥效果显著。

AMG133是安进布局的GLP-1R/GIPR双靶点药物管线，与其他GLP-1R/GIPR双重激动剂不同，它是将安进开发的GIPR抗体偶联GLP-1，将GLP-1直接化学偶联到重链上，可激活GLP-1R并抑制GIPR。从I期临床数据来看，每4周给药一次，给药12周后，相较于安慰剂组，低剂量140mg组，体重减轻7.2%，高剂量420mg组，体重减轻14.5%，减重效果显著。且在停止治疗后，减肥效果仍然很大程度上得到维持。

AMG786是安进公司临床开发的一款用于治疗肥胖症的药物，它以片剂的形式通过口服途径给药，目前处于临床I期阶段。

Aardvark Therapeutics专攻肥胖适应症的小分子化药Denatonium acetate monohydrate（ARD-101），靶点为TAS2RII，目前处于临床II期阶段。今年6月，临床阶段生物制药公司Aardvark Therapeutics, Inc.宣布主导项目ARD-101三项II期试验的积极临床数据。在II期临床研究中，已有数据显示ARD-101能控制患者食欲，降低患者寻找食物行为频次，以及改善患者肥胖及代谢水平。

Empros Pharma AB专攻肥胖适应症的小分子化药Acarbose/Orlistat，靶点为LIPF+MGAM，目前在瑞典处于临床II期阶段。

在GLP-1这条赛道上，阿斯利康也是出师不利，接连放弃两款GLP-1产品。

Cotadutide是一款GCGR和GLP-1R双重激动剂，皮下注射，每日1次。IIb期临床数据显示，Cotadutide显示出与利拉鲁肽相似的降糖和减肥效果（不包括500ug的减肥效果）。今年4月，阿斯利康宣布终止其每日GLP-1/胰高血糖素联合激动剂Cotadutide的临床试验，Cotadutide成为了最先出局的GLP-1药物。

两个月后，阿斯利康再次放弃一款口服GLP-1激动剂AZD0186，该药用于治疗2型糖尿病。终止原因是，尚未发现该药物的有效性和耐受性超过目前正在开发或已上市的其他药物。停止研发的同时，阿斯利康表示将专注于每周注射一次的GLP-1/胰高血糖素联合激动剂AZD9550。AZD9550是一款GLP-1R/GCGR双重受体激动剂，目前处于治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床1期研究阶段，还有糖尿病和肥胖等适应症正在布局中。