2025年1月2日，Neumora Therapeutics公布了其在研新药 Navacaprant（NMRA-140）治疗重度抑郁三期临床KOASTAL-1研究结果。这是KOASTAL计划三项关键3期研究中的首项试验。研究结果显示，在383名成年MDD患者中，Navacaprant在第6周的Montgomery-Åsberg抑郁量表（MADRS）总分改善上，与安慰剂相比未能达到统计学显著性；此外，在关键次要终点——Snaith-Hamilton愉悦量表（SHAPS）评分改善上也未显示出显著差异。这表明Navacaprant在改善抑郁症症状方面未显现优于安慰剂的明显效果。

这一消息公布后，Neumora股价迅速下跌超过80%，不仅打击了投资者信心，也为 MDD 领域的药物研发增添了更多不确定性。

Neumora Therapeutics成立于2019年11月，致力于通过数据驱动的精准神经科学平台重新定义神经科学研究和药物开发。公司在ARCH Venture的支持下，迅速崛起，2019年获得了超过5亿美元的A轮融资，在三年内共筹集了超过6亿美元。

Neumora建立了以数据为核心的神经科学平台，名为Data Biopsy Signatures和Precision Phenotypes，融合了多种数据源，包括基因组学、蛋白质组学、脑电图、成像、数字化以及临床测量等。这些数据通过人工智能、机器学习和生物信息学等技术进行深度分析，旨在解决神经精神疾病和神经退行性疾病的异质性问题。

公司迅速发展的关键在于其独特的战略：收购和许可创新技术和资产。成立仅一年后，Neumora就收购了多家初创公司，如Abelian Therapeutics、BlackThorn Therapeutics、Syllable Life Sciences、Propellex Bio和Alairion。与其说Neumora是一个药物研发公司，倒不如说它是一个投资公司，专注于投资尚未满足的精神疾病治疗领域，并通过并购获得新药管线。

2023年9月，Neumora在纳斯达克成功上市，发行价为每股17美元，募集资金约为2.5亿美元。尽管其依赖并购和外部技术的模式，Neumora仍然面临着难以证明数据和人工智能在其研发中实际效用的挑战。

然而，Navacaprant的失败并非Neumora唯一的挑战。在其依赖并购和外部技术构建的研发管线中，其他项目同样面临进展受阻和效果验证不足的问题。

NMRA-266：M4毒蕈碱受体正变构调节剂
• 适应症：精神分裂症及其他神经精神疾病。
• 研发阶段：1期临床试验（目前暂停）。
• 进展状况：因前临床试验中发现兔子出现抽搐反应，1期试验已被FDA暂停。Neumora正在与FDA合作解决临床暂停问题，并将提供进一步更新。

NMRA-266是一种针对M4毒蕈碱受体的正变构调节剂，旨在为精神分裂症及其他神经精神疾病患者提供更安全的治疗选择。尽管临床试验暂停，但该靶点仍被认为具有重要潜力，Neumora继续推进其研发，并在其他项目中取得了显著进展。

尽管面临挑战，Neumora仍在多个大脑疾病领域布局，致力于开发创新治疗方案。除了精神分裂症和抑郁症的药物，Neumora还推动其他神经精神疾病和神经退行性疾病的项目，旨在为患者提供更有效的治疗选择。接下来，我们将介绍Neumora的其他管线产品。

1.NMRA-511：加压素1a受体拮抗剂

• 适应症：阿尔茨海默病引起的痴呆相关激动症。

• 研发阶段：1b期临床试验。

• 进展状况：1b期试验正在进行中，评估其在健康老年成人和患有阿尔茨海默病引起的痴呆相关激动症患者中的安全性、耐受性和疗效。

NMRA-511 是一种口服、高度有效且选择性的加压素1a受体（V1aR）拮抗剂，旨在通过调节与激动相关的神经过程来治疗阿尔茨海默病相关的激动症。该药物已在前临床和1a期试验中显示出良好的耐受性，未来有望成为治疗阿尔茨海默病激动症的有力选择。

2.NMRA-M4R：M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体正别构调节剂

• 适应症：精神分裂症和未明确的精神疾病。

• 研发阶段：I期临床试验。

• 进展状况：I期试验正在进行中，旨在评估其在精神分裂症患者中的安全性、耐受性和初步疗效。

NMRA-M4R 是一种口服、高度选择性的正别构调节剂（PAM），靶向 M4 型毒蕈碱乙酰胆碱受体（CHRM4）。通过调节相关神经信号通路，NMRA-M4R 有望为精神分裂症患者提供一种全新的治疗选择。目前已在前期研究中展现出良好的药效学特性和耐受性，未来有望推进至更高阶段的临床研究。

3.精准医疗平台支持的早期项目

Neumora 正利用其平台，挖掘其他与情绪障碍、神经发育障碍相关的靶点，管线涵盖焦虑症、自闭症谱系障碍和慢性神经痛等多个适应症。

Neumora 的研发努力代表了精准医疗在大脑疾病中的前沿探索，而在更广阔的 MDD 药物研发领域，也有多款新药正在取得进展。以下是一些关键的突破：

1.Zuranolone（Sage Therapeutics 和 Biogen）

· 机制：GABA-A 受体正变构调节剂。

· 特点：短疗程（仅 2 周）、起效迅速（数天内）。

· 临床数据：

o 在关键 3 期试验中，与安慰剂相比，患者在抑郁评分量表（HAMD-17）上显著改善。

o 对产后抑郁症和重度抑郁症的急性症状均表现出强效。

· 进展：2023 年8月获批用于产后抑郁症，目前正在申请扩展至 MDD。

2. Spravato（Johnson & Johnson）

· 机制：NMDA受体拮抗剂。

· 特点：作为鼻喷剂，药物能快速起效（几小时内）。

· 适用人群：

o 主要用于难治性抑郁症患者。

o 提供现有治疗失败后的替代方案。

· 临床数据：

o 在4期TRD4005研究中，单药治疗的SPRAVATO®显示出快速改善抑郁症状，24小时后Montgomery-Asberg抑郁评分量表（MADRS）显著下降，并在至少4周内持续效果。

o SPRAVATO®的安全性数据与其与口服抗抑郁药联合使用时的临床数据一致，没有发现新的安全问题。

· 进展：目前FDA已批准SPRAVATO®与口服抗抑郁药联合用于治疗成人TRD和MDD合并急性自杀意念的患者，正在申请扩展至作为单药治疗使用。

3. Auvelity（Axsome Therapeutics）

· 机制：双重作用（NMDA 拮抗剂 + 单胺递质调节剂）。

· 特点：首款具有新机制的口服抑郁症药物，速效且疗效显著。

· 临床数据：

o 在III期GEMENI研究中，Auvelity®显著改善抑郁症状，6周MADRS评分变化为-15.9（vs -12.0，p=0.002）。

o 缓解率在第6周显著高于安慰剂组（39.5% vs 17.3%，p<0.001）。

· 进展：2022年8月获FDA批准，用于治疗成人抑郁症。计划2025年申请用于阿尔茨海默病引起的躁动症。

4. REL-1017（Relmada Therapeutics）

· 机制：新型NMDA受体调节剂。

· 特点：作用迅速且持久，无明显镇静效应。

· 临床数据：

o 在3期REL-1017-310试验中，长期治疗（长达1年）展现出快速且持续的抑郁症状缓解。

o 12个月时，54.4%的患者实现临床缓解（MADRS总分≤10）。

o 初治患者在Sheehan残疾量表（SDS）中各功能领域改善约50%。

· 进展：2023年9月，公布3期试验结果，计划继续推进后续研发，但部分试验结果未达效力目标。

5. Seltorexant（Johnson & Johnson）

· 机制：选择性食欲素-2（OX2R）受体拮抗剂，作为潜在“first-in-class”药物。

· 适用人群：改善睡眠障碍，针对抗抑郁药应答不足且有失眠症状的MDD患者。

· 临床数据：

o III期MDD3001研究显示，与安慰剂组相比，在Montgomery-Asberg抑郁量表（MADRS）总分的变化上具有显著临床意义。

o 显示良好的安全性和耐受性，常见不良事件发生率与安慰剂组相似。

· 进展：在III期试验中取得成功，正在推动进一步的临床研究和开发。

Neumora Therapeutics近日公布的Navacaprant 3期试验未达预期，未能在改善抑郁症症状上显现显著差异。这一失败不仅影响了公司研发前景，也为MDD（重度抑郁症）领域增添了不确定性。尽管Neumora在精神疾病领域有广泛布局，但其依赖外部技术和并购的策略面临挑战。

在MDD治疗领域，其他药物如Sage Therapeutics的Zuranolone、Johnson & Johnson的Spravato等已经取得临床成功，提供了新的治疗选择。这些药物的迅速起效和良好疗效为MDD患者带来了希望，并加剧了市场竞争。

要在MDD领域重新获得突破，Neumora需要优化研发管线、解决数据和人工智能应用的实际效用，并加快临床验证。此外，随着Zuranolone等药物的获批，MDD市场的竞争愈发激烈，Neumora若要脱颖而出，需要在疗效和安全性上具备明显优势。